夏朝属酆（丰）域之地；殷商、西周为蜀地。春秋时属楚之酆地，战国时归楚郇阳地。秦时属汉中郡辖地。西汉时属汉中郡西城县辖地。东汉末期（188年—220年）属益州汉中郡。三国时属郇阳辖地。西晋泰始二年（266年），分京兆南部及平阳北部设置丰阳县，属上洛郡，辖今山阳、镇安、柞水。东晋建武元年（317年）撤丰阳县，今镇安属上洛郡辖地。北魏太安二年（456年）复设丰阳县，属上庸郡。

武则天通天元年（696年）分丰阳西（即今柞水县界牌湾以南、宁陕县的东北部及镇安县辖地）置安业县，属商州。镇安从此时起开始设县。唐景龙二年（708年）安业县属京兆府，景云元年（710年）改属商州。乾元元年（758年）改名乾元县，属京兆府，继还属商州。后汉乾佑二年（949年）改名乾佑县，属京兆府。北宋开宝九年（976年）属永兴军路，南宋绍兴十二年（1142年）属京兆府路京兆府。金朝废县，降为乾佑镇，入咸宁县隶属西安府。

元代，咸宁属陕西行省；至元二十九年（1292年）复设乾佑县，属金州辖。明洪武八年（1375年），复为乾佑巡检司，属咸宁县辖。景泰三年（1452年）秋，因咸宁、长安二县民居分散，故在乾佑巡检司北置镇安县，属西安府，故治在今柞水县南下梁乡夜珠坪。天顺七年（1463年）迁治谢家湾（即今永乐镇）。成化十三年（1477年），改属商州。清雍正三年（1725年）属陕西省商州。

民国二年（1913年）属汉中道。民国22年（1933年）废除道的建制后，镇安由陕西省直辖。民国24年（1935年）改属陕西省第四行政督察专员公署管辖，至1949年。1949年11月，镇安县全境解放。中共县委、县政府驻地县城前街原国民党镇安县银行（现镇安县工商银行址），隶属商洛地委、商洛行政督察专员公署领导。1958年12月，柞水县并入。1961年9月，恢复柞水县。1969年属商洛地区。2001年属商洛市。

1950年7月，全县共组建10个区公所、101个乡政权组织；8月，原金凤区（凤镇）下辖仙人庙、狮子口、牛槽沟、穆家庄、瓦房口和原乾佑区辖下梁、东坪、石瓮子等地划归柞水县管辖。1952年3月镇安县进行建国后第一次调整行政区划，原以地名命名的区公所改为以阿拉伯数字的数序命名，并对部分乡做了调整，县辖10个区、93个乡人民政府。1953年6月，镇安县进行第二次行政区划调整，增设肖台（今柞水辖）、大坪、两河、庙沟、余师5个区公所，新增枣园、李碥、霍台、罗家、文家、大西、大寨、磨石8个乡，撤销马鹿乡（一半并入铁厂乡，一半并入两河乡）；县辖15个区、100个乡。

1955年4月，县委、政府决定取消以数字为序名的称谓，县人民政府改称为“镇安县人民委员会”，乡人民政府改称“乡人民委员会”，全县辖15个区、100个乡。1956年3月，镇安县进行第三次行政区划调整，撤销城关、霍台、米粮、两河、余师、庙沟6个区建制，撤并乡35个；调整后县辖9个区、65个乡；5月，木王区后池乡及栗扎乡四政村划归宁陕县管辖。1958年4月省人民委员会批准把镇安县青铜区梅花乡镇旬24户及辖区划归旬阳县小河区管辖。

1958年12月，镇安县与柞水县合并后，开展第四次行政区划调整，扩大公社规模，区公所改称“公社”，乡人民委员会改称“管理区委员会”；同时，原县直辖的4个乡镇也随之撤销；县辖20个公社、104个管理区委员会。1961年8月，镇安县依照省、地《关于调整县、社行政区划的通知》，缩小公社辖区，成立党的“区工作委员会”，区级不设行政机构，管理区改称“公社”，撤并部分区、社，县辖13个区、82个公社。1961年9月，撤销镇安大县，恢复镇安、柞水县建制与原行政区划，将镇安县原辖的凤镇区划归柞水县，柞水县原辖的东川区划归镇安；至此，镇安县辖8个区，45个公社，5个县直辖公社。

1962年1月至5月，县委、县人民委员会按照商洛地委、专署《关于调整社、队规模的通知》要求，共增设了老奄、青山等10个公社。1963年8月，为了便于管理，中共镇安县委、县人民委员会遵照省人民委员会批复，从东川、柴坪和县直属公社划出结子、云和镇、蒿坪、红洞、双庙等5个公社增设云盖区委、区公所，县共辖9个区、60个公社。1966年5月，镇安县达仁区辖太平、紫荆两个公社划归安康县管辖；至此，镇安县境域：东62.5千米接山阳县地界，南45千米接旬阳县界，西113千米接宁陕县界，北27.5千米接柞水县界，下辖9个区、58个公社。1984年6月，将公社改为乡，生产大队、生产队更名为行政村、村民小组。1984年12月，按照陕西省人民政府《关于同意成立镇安县永乐区的批复》精神，设立永乐区，将原回龙、午峪、城关3个县直辖乡与青铜区的长哨乡、柴坪区的锡铜乡划归永乐区管辖。

1996年，镇安县面积3477平方千米，人口28.3万人，其中回族占3.4%。辖2镇56乡（含3个回族乡）：永乐镇、云盖寺镇、午峪乡、回龙乡、锡铜乡、长哨乡、铁铜乡、铁厂乡、张家乡、高峰乡、和坪乡、西沟乡、熨斗乡、米粮乡、白塔乡、灵龙乡、三义乡、龙湾乡、大坪乡、岩屋乡、程家回族乡、西镇乡、甘沟回族乡、茅坪回族乡、关坪河乡、梅花乡、铜关乡、龙胜乡、东坪乡、月西乡、结子乡、红洞乡、双庙乡、蒿坪乡、东河乡、太白乡、高河乡、黄家湾乡、崇家沟乡、月河乡、甘岔河乡、东瓜乡、柴坪乡、松柏乡、庙沟乡、余师乡、老庵乡、红庙乡、象园乡、双河乡、枫坪乡、玉泉乡、桃园乡、朝阳乡、镇坪乡、栗扎乡、杨泗乡、文家乡。县政府驻永乐镇。

1997年5月，撤销铁厂、米粮、西口、青铜、永乐、云镇、东川、柴坪、达仁、木王等10个区公所建制，撤销长哨乡、午峪乡、锡铜乡并入永乐镇，撤销红洞乡并入云盖寺镇，撤销铜关乡、梅花乡、东坪乡合并设立青铜关镇，撤销铁厂乡、铁铜乡合并设立铁厂镇，撤销回龙乡设立回龙镇，撤销高峰乡、和坪乡合并设立高峰镇，撤销大坪乡、龙湾乡、岩屋乡合并设立大坪镇，撤销白塔乡、米粮乡、熨斗乡合并设立米粮镇，撤销红庙乡、象园乡、双河乡合并设立达仁镇，撤销东河乡、高河乡合并设立东川镇，撤销柴坪乡、东瓜乡、松柏乡合并设立柴坪镇，撤销镇坪乡、朝阳乡、栗扎乡合并设立木王镇，撤销甘沟回族乡（将其石景村划归西口回族镇）、茅坪回族乡合并设立茅坪回族镇，撤销西镇乡、程家回族乡与甘沟回族乡的石景村合并设立西口回族镇，撤销蒿坪乡并入双庙乡，撤销三义乡并入灵龙乡，撤销老庵乡、桃园乡并入余师乡，撤销甘岔河乡并入杨泗乡，撤销玉泉乡并入枫坪乡，撤销崇家沟乡、太白乡并入黄家湾乡。原有2镇56乡，只有2镇15乡建制保持不变（其中张家、西沟、关坪河、月西、龙胜、结子、月河、庙沟、文家9个乡行政区划保持不变），撤销41个乡，新设12个镇。调整后，镇安县辖14个镇、15个乡。

2000年第五次人口普查，全县总人口276488人，其中：永乐镇46093人、回龙镇10270人、铁厂镇12818人、大坪镇16616人、米粮镇21170人、茅坪回族镇8236人、西口回族镇12309人、高峰镇10821人、青铜关镇13250人、柴坪镇11263人、达仁镇8489人、木王镇8775人、东川镇5896人、云盖寺镇12487人、灵龙乡11381人、西沟乡2867人、关坪河乡5947人、张家乡9194人、月西乡3199人、龙胜乡2942人、余师乡5302人、枫坪乡3636人、文家乡3096人、杨泗乡2639人、月河乡2160人、黄家湾乡6543人、庙沟乡6559人、双庙乡3796人、结子乡8734人。

2001年11月，根据陕西省民政厅《关于镇安县撤并乡、镇方案的批复》：撤销月西乡，并入青铜关镇；撤销双庙乡，并入庙沟乡；撤销文家乡，并入余师乡；撤销枫坪乡，并入达仁镇。调整后，镇安县辖14个镇、11个乡：永乐镇、回龙镇、铁厂镇、大坪镇、米粮镇、茅坪回族镇、西口回族镇、高峰镇、青铜关镇、柴坪镇、达仁镇、木王镇、东川镇、云盖寺镇、灵龙乡、西沟乡、关坪河乡、张家乡、龙胜乡、余师乡、杨泗乡、月河乡、黄家湾乡、庙沟乡、结子乡。

2002年8月，镇安县政府决定，将原422个村调整为206个村，原2356个村民小组调整为1060个村民小组，设3个社区。2004年6月，全县辖25个乡镇，204个村、3个社区，1060个村民小组。2004年末，全县总人口28.3312万人，其中汉族占95.8%，回族占近4.0%。2006年12月，镇安县辖14个镇、11个乡，3个社区、204个行政村，1060个村民小组。

2011年，撤销龙胜乡并入青铜关镇，撤销西沟乡并入米粮镇，撤销关坪河乡并入茅坪回族镇和西口回族镇管辖，撤销结子乡并入永乐镇，撤销黄家湾乡并入东川镇，撤销余师乡并入柴坪镇；撤销庙沟乡、张家乡、灵龙乡、月河乡、杨泗乡乡的建制，相应设立镇的建制。调整后，镇安县辖19个镇：永乐镇、回龙镇、铁厂镇、大坪镇、米粮镇、茅坪回族镇、西口回族镇、高峰镇、青铜关镇、柴坪镇、达仁镇、木王镇、东川镇、云盖寺镇、灵龙镇、张家镇、杨泗镇、月河镇、庙沟镇。